公益財団法人日本食品化学研究振興財団

平成10年06月23日

食品規格設定に係る毒性・残留農薬合同部会報告について - ピリミノバックメチル

ピリミノバックメチル

1.品目名：ピリミノバックメチル（pyriminobac-methyl）

2.用途：除草剤（ピリミジニカルボキシ系）

3.構造式

［E体/Z体＝5/1］

4.吸収・分布・代謝・排泄
　
（1）動物体内における代謝
　
　F334ラットを用いた経口（5mg/kg）投与による試験において、E体及びZ体の4：1の混合物を投与し、混合物の放射能を測定した。血漿中濃度のTmaxは6～10時間、Cmaxは1.3～2.0μg eq./ml、T_1/2βは1.9～2.7時間と考えられる。尿中排泄率、胆汁中排泄率及び投与48時間後の体内残留率の和から求めた吸収率は投与量の87～93%と推定される。投与6時間後における組織内濃度は肝（1.8～2.7μg eq./g）、腎（1.0～1.6μg eg./g）等で血漿（1.2～1.6μg eg./ml）中と同程度である。また、血液における濃度は、投与6時間後に0.6～0.9μg eg./ml、24時間後に0.2～0.3μg eg./mlである。主要な代謝反応はピリミジン環のモノ0-脱メチル化とその後の抱合体化である。投与後168時間までに投与量の34～48%が尿中に、47～62%が糞中に排泄される。なお、投与後48時間までに55～71%が胆汁中に排泄される。
　
（2）植物体内における代謝
　
　水稲を用いた試験において、湛水土壌処理109日後の残留放射能は玄米に処理量の0.2～0.4%である。玄米において未変化体は認められず、残留放射能の大部分は澱粉画分に認められる。主要な代謝反応はピリミジン環のモノ0-脱メチル化とその後の抱合体化である。
　
（3）その他
　
　上記を含め、別添1に示した試験成績が提出されている。

5.安全性

（1）単回投与試験

　急性経口LD₅₀は、マウス、ラットともに5,000mg/kg超と考えられる。

（2）反復投与/発がん性試験
　
　B6C3F1マウスを用いた混餌（10,50,3,500,7,000ppm）投与による104週間の発がん性試験において、7,000ppm投与群で肝細胞増殖巣、腎の線維化等が、3,500ppm以上の投与群で体重増加抑制、血小板数の増加、肝重量の増加、甲状腺ろ抱上皮増生等が認められる。7,000ppm投与群で肝細胞腺腫の増加が認められるが、肝薬物代謝酵素誘導試験成績、変異原性試験成績等から非遺伝子傷害性の作用によるものと考えられる。本試験における無毒性量は50ppm（8.1mg/kg）と考えられる。
　F344ラットを用いた混餌（20,100,6,000,12,000ppm）投与による104週間の反復投与/発がん性併合試験において、6,OOOppm以上の投与群で体重増加抑制、ヘマトクリット値及びヘモグロビン濃度の低下、総ビリルビンの増加、尿素窒素の増加、肝及び腎比重量の増加、腎の線維化等が、100ppm以上の投与群で好中球比率の増加、リンパ球比率の低下等が認められる。12,000ppm投与群で脾のLGL（Large Granular Lymphocyte）性白血病の増加、子宮腺がんの増加が認められるが、飼料中の検体濃度が最大耐量を超えていると考えられること、水腫瘍は本系ラットに自然発生的に発生することが知られていること、プロゲステロンに対するエストラジオールの比率の高値がみられること等から、非遺伝子傷害性の作用によるものと考えられる。6,000ppm以上の投与群で肝細胞腺腫の増加が認められるが、肝薬物代謝酵素誘導試験成績、変異原性試験成績、細胞間連絡阻害作用試験成績等から非遺伝子傷害性の作用によるものと考えられる。本試験における無毒性量は20ppm（0,9mg/kg）と考えられる。
　ビーグル犬を用いた強制経口（2．0,20,200mg/kg）投与による52週間の反復投与試験において、200mg/kg投与群で肝比重量の増加、肝細胞肥大等が認められる。本試験における無毒性量は20mg/kgと考えられる。

（3）繁殖試験
　
　SDラットを用いた混餌（20,400,8,000ppm）投与による2世代繁殖試験において、8,000ppm投与群のF₀及びF₁親動物で肝重量の増加、慢性腎症の増加、F₁親動物で体重増加抑制、F₁及びF₂子動物で体重増加抑制等が、400ppm以上の投与群のF₀親動物で体重増加抑制等が認められる。本試験における無毒性量は20ppm（2mg/kg）と考えられる。

（4）催奇形性試験
　
　SDラットを用いた強制経口（5,100,1,000mg/kg）投与による催奇形性試験において、1,000mg/kg投与群で母動物の流涎、摂餌量低下等が、100mg/kg以上の投与群で母動物のラッセル音が認められる。胎児動物においては、検体投与に起因した影響は認められない。本試験における無毒性量は、母動物5mg/kg、胎児動物1,000mg/kgと考えられる。催奇形性は認められない。
　ニュージーランドホワイトウサギを用いた強制経口（5,100,1,000mg/kg）投与による催奇形性試験において、1,000mg/kg投与群で母動物の死亡例、体重増加抑制、摂餌最低下等が認められる。胎児動物においては、検体投与に起因した影響は認められない。本試験における無毒性量は、母動物100mg/kg、胎児動物1,000mg/kgと考えられる。催奇形性は認められない。

（5）変異原性試験
　
　細菌を用いた復帰変異試験、Rec-assay、マウスリンパ腫培養細胞を用いた前進突然変異試験、マウスを用いた小核試験、ラットを用いた小核試験の結果は、いずれも陰性と認められる。CH0培養細胞を用いた染色体異常試験の結果は、S9mix存在下で陽性と認められるが、上記の試験成績等から生体内において変異原性が発現する可能性は低く、特段間題とする程のものではないと考えられる。

（6）その他
　
　上記を含め、別添1に示した試験成績が提出されている。

6.ADIの設定
　
　以上の結果を踏まえ、次のように評価する。

無毒性量	0,9mg/kg/日
	動物種　　ラット
	投与量/投与経路 20ppm/混餌
	試験期間 104週間
	試験の種類反復投与/発がん性併合試験
安全係数	100
ADI	0,009mg/kg/日

7.基準値案
　
　別添2の基準値案のとおりである。基準値案の上限まで本農薬が残留したすべての農作物を摂食すると仮定した場合、国民栄養調査結果に基づき試算すると、摂取される農薬の量（理論最大摂取量）のADIに対する比は、4.3%である。

（別添1）

＜毒性試験一覧表＞

資料番号	試験の種類/期間	供試生物		試験機関
A-1	急性毒性 14日間観察	マウス		（財）安評センター
A-2	急性毒性 14日間観察	ラット		（財）安評センター
A-3	急性毒性 KIH-6127　E体 14日間観察	ラット		Pharmaco LSR
A-4	急性毒性 KIH-6127　Z体 14日間観察	ラット		Pharmaco LSR
A-5	急性毒性 14日間観察	ラット		（財）安評センター
A-6	亜急性毒性 13週間 4週間（回復）	ラット		（財）安評センター
A-7	亜急性毒性 13週間	イヌ		IRDC
A-8	発癌性 104週間	マウス		（財）安評センター
A-9	慢性毒性/発癌性併合 104週間	ラット		（財）安評センター
A-10	慢性毒性 52週間	イヌ		IRDC
A-11	肝薬物代謝酵素誘導活性 4週間	マウス		クミアイ化学工業（株）生物科学研究所
A-12	肝薬物代謝酵素誘導活性 4週間	ラット		クミアイ化学工業（株）生物科学研究所
A-13	細胞間代謝協同阻害	チャイニーズハムスター肺腺維芽細胞（V79）		クミアイ化学工業（株）生物科学研究所
A-14	細胞間連絡阻害	ラット肝初代培養細胞		クミアイ化学工業（株）生物科学研究所
A-15	肝内P-450免疫染色 52,78,104週	マウスラット		（財）安評センター
A-16	アルカリ溶出法肝細胞DNA損傷	マウス		クミアイ化学工業（株）生物科学研究所
A-17	血清エストロゲン、プロゲストロン測定 52,104週	ラット		（財）安評センター
A-18	繁殖性 52週間	ラット		WIL Research Laboratories
A-19	催奇形性 10日間投与	ラット		WIL Research Laboratories
A-20	催奇形性 13日間投与	ウサギ		（財）動繁研
A-21	変異原性 DNA損傷	枯草菌：H-17,M-45		（財）安評センター
A-22	変異原性復帰異変（Ames test）	サルモネラ菌：TA1535,TA1537,TA1538,TA100,TA98		Hazleton
A-23	変異原性復帰異変（Ames test）	大腸菌：WP2uvrA		（財）安評センター
A-24	変異原性染色体異常	CHO-WBL細胞		Hazleton
A-25	変異原性前突然変異	マウスリンパ腫L5718Y細胞		Hazleton
A-26	変異原性小核試験	マウス		Hazleton
A-27	変異原性小核試験	ラット		（財）安評センター
A-28	変異原性 E体復帰変異（Ames test）	サルモネラ菌：TA1535,TA1537,TA1538,TA100,TA98 大腸菌：WP2uvrA		Pharmaco LSR
A-29	変異原性 Z体復帰変異（Ames test）	サルモネラ菌：TA1535,TA1537,TA1538,TA100,TA98 大腸菌：WP2uvrA		Pharmaco LSR
A-30	生体の機能に及ぼす影響	生体内		Huningdon Research Centre
		1）中枢神経系に対する作用（マウス） 2）循環器系に及ぼす影響（ラット） 3）消化管に対する作用（マウス） 4）運動協調性に対する作用（マウス） 5）血液凝固に対する作用（ラット）	強制経口
			十二指腸内
			強制経口
		試験管内
		6）溶血作用（ヒト赤血球）

SPL：Safepharm Laboratoris Ltd.
IRCD：International Research＆Deveropment Corporation

　　
＜代謝物及び原体中混在物の毒性試験一覧表＞

資料番号	試験の種類/期間	供試生物	試験機関
A-31	代謝物急性毒性 14日間観察	ラット	Hazleton
A-32	代謝物急性毒性 14日間観察	ラット	Pharmaco LSR
A-33	代謝物急性毒性 14日間観察	ラット	Pharmaco LSR
A-34	代謝物急性毒性 14日間観察	ラット	（株）富士バイオメディックス
A-35	代謝物急性毒性 14日間観察	ラット	（株）富士バイオメディックス
A36	代謝物急性毒性 14日間観察	ラット	（株）富士バイオメディックス
A-37	代謝物急性毒性 14日間観察	ラット	（株）富士バイオメディックス
A-38	代謝物急性毒性 14日間観察	ラット	Pharmaco LSR
A-39	代謝物急性毒性 14日間観察	ラット	Pharmaco LSR
A-40	代謝物急性毒性 14日間観察	ラット	（財）安評センター
A-41	代謝物急性毒性 14日間観察	ラット	（財）安評センター
A-42	代謝物急性毒性 14日間観察	ラット	（財）安評センター
A-43	原体混在物急性毒性 14日間観察	ラット	Pharmaco LSR
A-44	原体混在物急性毒性 14日間観察	ラット	（株）富士バイオメディックス
A-45	原体混在物急性毒性 14日間観察	ラット	（株）富士バイオメディックス
A-46	原体混在物急性毒性 14日間観察	ラット	Pharomaco LSR
A-47	原体混在物急性毒性 14日間観察	ラット	（株）富士バイオメディックス
A-48	原体混在物急性毒性 14日間観察	ラット	Pharomaco LSR
A-49	原体混在物急性毒性 14日間観察	ラット	Pharomaco LSR
A-50	原体混在物急性毒性 14日間観察	ラット	Pharomaco LSR

資料番号	試験の種類/期間	供試生物	1群当りの供試数	投与方法	試験機関
A-51	代謝物変異原性復帰変異（Ames test）	サルモネラ菌：TA1535,TA1537, TA1538,TA100,TA98 大腸菌：WP2uvrA			Hazleton
A-52	代謝物変異原性復帰変異（Ames test）	サルモネラ菌：TA1535,TA1537, TA1538,TA100,TA98 大腸菌：WP2uvrA			Pharmaco LSR
A-53	代謝物変異原性復帰変異（Ames test）	サルモネラ菌：TA1535,TA1537, TA1538,TA100,TA98 大腸菌：WP2uvrA			Pharnaco LSR
A-54	代謝物変異原性復帰変異（Ames test）	サルモネラ菌：TA1535,TA1537 ,TA100,TA98 大腸菌：WP2uvrA			（株）富士バイオメディックス
A-55	代謝物変異原性復帰変異（Ames test）	サルモネラ菌：TA1535,TA1537, TA100,TA98 大腸菌：WP2uvrA			（株）富士バイオメディックス
A-56	代謝物変異原性復帰変異（Ames test）	サルモネラ菌：TA1535,TA1537, TA1538,TA100,TA98 大腸菌：WP2uvrA			（株）富士バイオメディックス
A-57	代謝物変異原性復帰変異（Ames test）	サルモネラ菌：TA1535,TA1537, TA100,TA98 大腸菌：WP2uvrA			（株）富士バイオメディックス
A-58	代謝物変異原性復帰変異（Ames test）	サルモネラ菌：TA1535,TA1537, TA1538,TA100,TA98 大腸菌：WP2uvrA			Pharnaco LSR
A-59	代謝物変異原性復帰変異（Ames test）	サルモネラ菌：TA1535,TA1537, TA1538,TA100,TA98 大腸菌：WP2uvrA			Pharnaco LSR
A-60	代謝物変異原性復帰変異（Ames test）	サルモネラ菌：TA1535,TA1537, TA100,TA98 大腸菌：WP2uvrA			（財）安評センター
A-61	代謝物変異原性復帰変異（Ames test）	サルモネラ菌：TA1535,TA1537, TA100,TA98 大腸菌：WP2uvrA			（財）安評センター
A-62	代謝物変異原性復帰変異（Ames test）	サルモネラ菌：TA1535,TA1537, TA100,TA98 大腸菌：WP2uvrA			（財）安評センター
A-63	代謝物変異原性（再試）復帰変異（Ames test）	サルモネラ菌：TA1535,TA1537, TA100,TA98 大腸菌：WP2uvrA			（財）安評センター
A-64	代謝物変異原性復帰変異（Ames test）	サルモネラ菌：TA1535,TA1537, TA100,TA98 大腸菌：WP2uvrA			（財）安評センター
A-65	原体混在物変異原性復帰変異（Ames test）	サルモネラ菌：TA1535,TA1537,TA1538,TA100,TA98 大腸菌：WP2uvrA			Pharmaco LSR
A-66	原体混在物変異原性復帰変異（Ames test）	サルモネラ菌：TA1535,TA1537, TA100,TA98 大腸菌：WP2uvrA			（株）富士バイオメディックス
A-67	原体混在物変異原性復帰変異（Ames test）	サルモネラ菌：TA1535,TA1537, TA100,TA98 大腸菌：WP2uvrA			（株）富士バイオメディックス
A-68	原体混在物変異原性復帰変異（Ames test）	サルモネラ菌：TA1535,TA1537, TA1538,TA100,TA98 大腸菌：WP2uvrA			Pharmaco LSR
A-69	原体混在物変異原性復帰変異（Ames test）	サルモネラ菌：TA1535,TA1537, TA100,TA98 大腸菌：WP2uvrA			（株）富士バイオメディックス
A-70	原体混在物変異原性復帰変異（Ames test）	サルモネラ菌：TA1535,TA1537, TA1538,TA100,TA98 大腸菌：WP2uvrA			Pharmaco LSR
A-71	原体混在物変異原性復帰変異（Ames test）	サルモネラ菌：TA1535,TA1537, TA1538,TA100,TA98 大腸菌：WP2uvrA			Pharmaco LSR
A-72	原体混在物変異原性復帰変異（Ames test）	サルモネラ菌：TA1535,TA1537, TA1538,TA100,TA98 大腸菌：WP2uvrA			Pharmaco LSR

＜代謝分解試験一覧表＞

資料No.	試験の種類	供試動植物等	試験項目・試験方法等	試験機関
B-1	動物代謝血中濃度 E体、Z体単独試験	ラット	ベンゼン環¹⁴C標識　E体ベンゼン環¹⁴C標識　Z体各標識体を独立に5mg/kgで雌雄に単回経口投与	クミアイ化学工業(株) 生物科学研究所
B-2	動物代謝 in vitro 代謝試験 E体、Z体単独試験	ラット培養肝細胞	ベンゼン環¹⁴C標識　E体ベンゼン環¹⁴C標識　Z体 4～5x　10⁵　cells/plateに対し、標識体を独立に約1ugの割合で処理した。0.5および4時間後に代謝物を分析。	クミアイ化学工業(株) 生物科学研究所
B-3	動物代謝胆汁排泄・胆汁中の代謝物分析 E体、Z体単独試験	ラット胆汁	ピリミジン環¹⁴C標識　E体ピリミジン環¹⁴C標識　Z体ベンゼン環¹⁴C標識　E体ベンゼン環¹⁴C標識　Z体各標識体を独立に5mg/kgで雌雄に単回経口投与、48時間まで胆汁を採取。	クミアイ化学工業(株) 生物科学研究所
B-4	動物代謝尿糞排泄・尿糞中の代謝物分析 E体、Z体単独試験	ラット	ピリミジン環¹⁴C標識　E体ピリミジン環¹⁴C標識　Z体ベンゼン環¹⁴C標識　E体ベンゼン環¹⁴C標識　Z体各標識体を独立に5mg/kgで雌雄に単回経口投与、24時間毎に96時間まで尿糞を採取。	クミアイ化学工業(株) 生物科学研究所
B-5	動物代謝吸収、分布、排泄 E体、Z体混合試験	ラット	ピリミジン環¹⁴C標識　E体/Z体（4：1）混合物 ①　5mg/kg単回 ②　500mg/kg単回 ③　5mg/kg/day,非標識体6日間連続投与後、単回投与ベンゼン環¹⁴C標識　E体/Z体（4：1）混合物 ④　5mg/kg単回 ⑤　500mg/kg単回 ⑥　5mg/kg/day,非標識体6日間連続投与後、単回投与	第一化学薬品（株）
B-5 続	動物代謝吸収、分布、排泄 E体、Z体混合試験	ラット	ピリミジン環¹⁴C標識　E体/Z体（4：1）混合物 ①　5mg/kg単回 ②　500mg/kg単回 ③　5mg/kg/day,非標識体6日間連続投与後、単回投与ベンゼン環¹⁴C標識　E体/Z体（4：1）混合物 ④　5mg/kg単回 ⑤　500mg/kg単回 ⑥　5mg/kg/day,非標識体6日間連続投与後、単回投与	第一化学薬品（株）
B-6	動物代謝代謝物分析 E体、Z体混合試験	ラット	B-5で得られた下記の試料を用いた。ピリミジン環¹⁴C標識　E体/Z体（4：1）混合物 ①　5mg/kg単回 ②　500mg/kg単回ベンゼン環¹⁴C標識　E体/Z体（4：1）混合物 ④　5mg/kg単回 ⑤　500mg/kg単回 ●①,②,④,⑤の0～48hrのプール尿とプール糞 ●①,②,④,⑤の投与 6hr目の血漿、肝、腎 ●①,④の0～48hrのプール胆汁中の代謝物を分析	クミアイ化学工業（株）生物研究所
B-6 続	動物代謝代謝物分析 E体、Z体混合試験	ラット	B-5で得られた下記の試料を用いた。ピリミジン環¹⁴C標識　E体/Z体（4：1）混合物 ①　5mg/kg単回 ②　500mg/kg単回ベンゼン環¹⁴C標識　E体/Z体（4：1）混合物 ④　5mg/kg単回 ⑤　500mg/kg単回 ●①,②,④,⑤の0～48hrのプール尿とプール糞 ●①,②,④,⑤の投与 6hr目の血漿、肝、腎 ●①,④の0～48hrのプール胆汁中の代謝物を分析	クミアイ化学工業（株）生物研究所
B-7	植物代謝 E体、Z体混合試験	稲	ピリミジン環¹⁴C標識　E体/Z体（5：1）混合物 ①　3g/10a処理 ②　25.5g/10a処理ベンゼン環¹⁴C標識　E体/Z体（5：1）混合物 ③　3g/10a処理 ④　25.5g/10a処理 4葉期の稲幼苗が生育する湛水状態の1/2000 アールポットに①～④の薬量で処理、青刈期（処理46日後）と収穫期（処理109日後）に稲体および土壌を分析した。（注） 3g/10aは実用量25.5g/10aは実用量の8.5倍相当の投下薬量。	クミアイ化学工業（株）生物科学研究所
B-7 続	植物代謝 E体、Z体混合試験	稲	ピリミジン環¹⁴標識　E体/Z体（5：1）混合物 ①　3g/10a処理 ②　25.5g/10a処理ベンゼン環¹⁴C標識　E体/Z体（5：1）混合物 ③　3g/10a処理 ④　25.5g/10a処理 4葉期の稲幼苗が生育する湛水状態の1/2000 アールポットに①～④の薬量で処理、青刈期（処理46日後）と収穫期（処理109日後）に稲体および土壌を分析した。	クミアイ化学工業（株）生物科学研究所
B-7 続	植物代謝 E体、Z体混合試験	稲	ピリミジン環¹⁴C標識　E体/Z体（5：1）混合物 ①　3g/10a処理 ②　25.5g/10a処理ベンゼン環¹⁴C標識　E体/Z体（5：1）混合物 ③　3g/10a処理 ④　25.5g/10a処理 4葉期の稲幼苗が生育する湛水状態の1/2000 アールポットに①～④の薬量で処理、青刈期（処理46日後）と収穫期（処理109日後）に稲体および土壌を分析した。	クミアイ化学工業（株）生物科学研究所
参考 1	作物残留（M-5,M-6）	玄米	-	クミアイ化学工業（株）生物科学研究所
B-8	土壌分解	茨城・Lic 大阪・CL	ピリミジン環及びベンゼン環¹⁴C標識体のそれぞれE体、Z体（4種類）を茨城（335日）、大阪（56日）土壌に施用（0.137-0.15ppm）し、湛水、畑地、減菌条件下で培養した。¹⁴C標識体及び分解物の消長を調査した。分解物の検出・同定は2次元TLC及びARGの同時クロマトグラフィーで行った。	クミアイ化学工業（株）生物科学研究所
C-1	土壌吸着係数	5種土壌各0.5g	0.0033-4.99μg/mlのE/Zを別個添加し、100時間培養。	クミアイ化学工業（株）生物科学研究所
C-2	水中光分解（ブラックライト）	減菌蒸留水・自然水（河川水）・減菌自然水	約1.4ppmの液に25℃でブラックライト（20W）を7cm（0.824mW/cm²）から29日間照射。	クミアイ化学工業（株）生物科学研究所
C-3	太陽光（模擬田面水）	栃木農試土壌より得た模擬田面水	ピリミジン環及びベンゼン環¹⁴C標識体を約1ppm施用し、模擬田面水、減菌模擬水、減菌蒸留水の3種類水質で55日間太陽光に曝し消長を調査した。分解物の検出・同定は2次元TLC及びARGの同時クロマトグラフィーで行った。	クミアイ化学工業（株）生物科学研究所
C-4	太陽光・高圧水銀灯	蒸留水	人工光：約5.2ppmの水溶液に11cm、13.6mW/cm²,18時間照射。太陽光：4.9ppmの水溶液に224時間の暴露。	（株）ケイ・アイ研究所
C-5	加水分解	ph＝4,7,9 緩衝液	pH＝4,7及び9に長逝された5.2ppmの水溶液を50℃、5日後に分析。	（株）ケイ・アイ研究所

（別添2）

食品規格（案）

ピリミノバックメチル	食品規格案基準値案 ppm	参考基準値
ピリミノバックメチル	食品規格案基準値案 ppm	登録保留基準値 ppm
米	0.1	0.1

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