公益財団法人日本食品化学研究振興財団

平成10年06月23日

食品規格設定に係る毒性・残留農薬合同部会報告について - トリフルラリン

トリフルラリン

1.品目名：トリフルラリン（trifluralin）

2.用途：除草剤（ジニトロアリニン系）

3.構造式

4.吸収・分布・代謝・排泄

（1）動物体内における代謝
　
　F344ラットを用いた経口（1mg/kg）投与による試験において、血漿中濃度のTmaxは0.75～1時間、Cmaxは0.5～0.7μg eq./g、T_2/1βは16時間と考えられる。尿中排泄率、胆汁排泄率及び投与48時間後の体内残留率の和から求めた吸収率は投与量の82%と推定される。投与1時間後における組織内濃度は肝（1.5～1.8μg eq./g）、腎（1.3～1.5μg eq./g）、脂肪（1.0～1.1μg eq./g）等で血漿（1.1μg eq./g）中と同程度である。また、肝及び腎における分布は、投与7日後に0.1μg eq/g以下である。主要な代謝反応は酸化的N-脱プロピル化、ニトロ基の還元によるアミンの生成、ベンズイミダゾールの閉環及び抱合体化等である。投与後2日間までに投与量の41～49%が尿中に、43～54%が糞中に排泄される。なお、投与後48時間までに56%が胆汁中に排泄される。

（2）植物体内における代謝
　
　トウモロコシを用いた試験において、散布処理82日後の残留放射能は、穀粒で検出されない。主要な代謝反応はニトロ基の還元によるアミンの生成、ベンズイミダゾールへの閉環、抱合体化、リグニン及びセルロースへの結合である。
　ニンジンを用いた試験において、土壌処理110日後根部における主要残留物は未変化体である。
　カラシナを用いた試験において、土壌処理8週間後、葉部における主要残留物は未変化体である。

（3）その他

　上記を含め、別添1に示した試験成績が提出されている。

5.安全性

（1）単回投与試験
　
　急性経口LD₅₀は、マウスで3,197～3,598mg/kg、ラットで2,517～2,552mg/kgと考えられる。

（2）反復投与／発がん性試験
　
　B6C3F1マウスを用いた混餌（563、2,250、4,500ppm）投与による24カ月の反復投与／発がん性併合試験において、4,500ppm投与群で赤血球数及び白血球数の低下、慢性腎症等が、2,250ppm以上の投与群で体重増加抑制、BUNの増加、アルカリホスタファターゼの増加、肝比重量の増加、腎比重量の低下等が認められる。本試験における無毒性量は、563ppm（40mg/kg）と考えられる。発がん性は認められない。　F344ラットを用いた混餌（813、3,250、6,500ppm）投与による24カ月間の反復投与／発がん性併合試験において、6,500ppm投与群で死亡率の増加、クレアチニンの増加、腺胃の転移性石灰等が、3,250ppm以上の投与群で体重増加抑制、食餌効率低下、腎比重量の増加、慢性腎症、腎結石、腎盂上皮過形成等が認められる。813ppm投与群においても腎結石、慢性腎症が若干みられる。6,500ppm投与群の雄で腎盂の移行上皮がんの増加が認められるが、腎結石による物理的な影響と考えられる。また、6,500ppm投与群の雄で甲状腺ろ胞状腺腫の増加が認められるが、肝薬物代謝酸素誘導を介した甲状腺刺激ホルモンの影響によるものと考えられる。F344ラットを用いた混餌（50、200、800、3,200、6,400ppm）投与による4カ月間の腎臓への影響に関する試験において、3,200ppm以上の投与群で体重増加抑制、尿中のマグネシウムの増加、グロブリンの増加等が、800ppm以上の投与群でASTの増加、乳酸脱水素酵素の増加、尿の総蛋白の増加等が、200ppm以上の投与群で尿細管上皮の硝子滴形成が認められる。これらの所見は、6週間の休約期間後ほぼ回復する。本試験における無毒性量は50ppm（2.5mg/kg）と考えられる。
　ビーグル犬を用いた強制経口（0.75、2.4、40mg/kg）投与による1年間の反復投与試験において、40mg/kg投与郡で異常便、体重増加抑制、赤血球の低下、ヘモグロビン濃度の低下、コレステロールの増加、肝比重量の増加等が認められる。本試験における無毒性量は、2.4mg/kgと考えられる。

（3）繁殖試験
　
　SDラットを用いた強制経口（200、630、2,000ppm）投与による2世代繁殖試験において、2,00ppm投与群のF₀親動物で摂餌量低下、F₁親動物で体重増加抑制、F₁及びF₂子動物で低体重が、630ppm以上の投与群のF₀親動物で体重増加抑制、F₁親動物で摂餌量低下等が認められる。本試験における無毒性量は200ppm（15mg/kg）と考えられる。

（4）催奇形性試験

　SDラットを用いた強制経口（100、225、475、1,000mg/kg）投与による催奇形性試験において、1,000mg/kg投与群で胎児動物の低体重が、100mg/kg以上の投与群で母動物の体重増加抑制、摂餌量低下が認められる。本試験における無毒性量は、母動物においては設定できない。胎児動物おいては475mg/kgと考えられる。催奇形性は認められない。
　ダッチベルトウサギを用いた強制経口（100、225、500mg/kg）投与による催奇形性試験において、500mg/kg投与群で母動物の死亡、体重増加抑制、生存胎児数の低下、死亡吸収胚の比率の増加、胎児動物の低体重、矮小胎児の発現率の増加、心肥大症が、225mg/kg以上の投与群で母動物の流産、摂餌量低下が認められる。本試験における無毒性量は、母動物100mg/kg、胎児動物225mg/kgと考えられる。催奇形性は認められない。

（5）変異原生試験

　細菌を用いた復帰変異試験、Rec-assay、マウスリンパ腺培養細胞を用いた前進突然変異試験、CHO培養細胞を用いた染色体異常試験、マウスを用いた宿主経由試験、マウスを用いた小核試験、ラットを用いた優性致死試験、チャイニーズハムスターを用いた骨髄細胞での姉妹染色分体交換試験の結果はいずれも陰性と認められる。

（6）その他

　上記を含め、別添1に示した試験成績が提出されている。

6.ADIの設定

　以上の結果を踏まえ、次のように評価する。

無毒性量	2.4mg/kg/日
	動物種　　イヌ
	投与量/投与経路　　2.4mg/kg/強制経口
	試験期間　　1年間
	試験の種類　反復投与試験
安全係数	100
ADI	0.024mg/kg/日

7.基準値案

　別添え2の基準値案のとおりである。基準値案の上限まで本農薬が残留したすべての農作物を摂食すると仮定した場合、国民栄養調査結果に基づき、試算すると、摂取される農薬の量（理論最大摂取量）のADIに対する比は、10.7%である。

（別添1）

＜毒性試験一覧表＞

資料No.	試験の種類・期　　間			検体	供試生物	試験期間
1	急性毒性＊7日間観察＊＊72日間観察			原体	ラット	環境保健生物研究センター
2
3					マウス
4
5					新生仔ラット	リリー研究所
					離乳ラット
					成熟ラット
					マウス
					ウサギ
					イヌ
					ニワトリ
					ウサギ
					成熟ラット
					ウサギ
6	亜急性毒性 3週間				ウサギ	リリー研究所
7	慢性毒性　24カ月＊36カ月				ラット	リリー研究所
					ラット
					イヌ
					イヌ
					イヌ
8	慢性毒性 /発がん性 24カ月				ラット	リリー研究所
8 参考-1,2	腎毒性 22週間				ラット	リリー研究所
9	慢性毒性 /発がん性 24カ月				マウス	リリー研究所
10	慢性毒性 12カ月				イヌ	リリー研究所
11	繁殖性 3世代				ラット	リリー研究所
	繁殖性 1世代				イヌ
12	繁殖性/ 催奇形性 1世代			原体	ラット	リリー研究所
13	繁殖性 2世代				ラット	リリー研究所
14	催奇形性 26日間				ラット	リリー研究所
15	催奇形性^d				ウサギ	リリー研究所
16-1	催奇形性 32日間				ウサギ	リリー研究所
16-2	催奇形性再試験 33日間
17	復帰変異				サルモネラ菌・大腸菌	残留農薬研究所
	宿主経由				マウス
	DNA修復				枯草菌
18	復帰変異				サルモネラ菌	リリー研究所
19	前進突然変異			原体	マウスリンパ腫細胞	リリー研究所
20	染色体異常				チャイニーズハムスター卵巣由来培養細胞	リリー研究所
21	姉妹染色分体交換				チャイニーズハムスター	リリー研究所
22	優先致死				ラット	リリー研究所
23	小核				マウス	（財）残留農薬研究所
24	生体の機能に及ぼす影響	中枢神経系	一般症状		マウスIrwin法	環境保健生物研究センター
					ウサギ
			体温		ウサギ
			瞳孔径		ウサギ
			麻酔		マウス
		呼吸循環器系			イヌ
		自律神経系			モルモット
					ラット
		消化器系	炭末輸送		マウス
		末梢神経系	横隔膜		ラット
		血液系	凝固		ラット
			溶血		ラット
		腎機能			ラット
		肝機能			ラット
		解毒・治療			ラット

＜代謝物の毒性＞

資料No.	試験の種類・期間	検体	供試生物	試験期間
25	急性毒性 14日間観察	代謝物	ラット	リリー研究所
			マウス
			イヌ
			ニワトリ
		代謝物	ラット
			マウス
			イヌ
			ニワトリ
		代謝物	ラット
			マウス
			イヌ
			ニワトリ
		代謝物	ラット
			マウス
			イヌ
			ニワトリ
		代謝物	ラット
			マウス
			イヌ
			ニワトリ
26	急性毒性 14日間観察	代謝物	マウス	（財）残留農薬研究所
25	亜急性毒性 3カ月	代謝物	ラット	リリー研究所
27	復帰変異	代謝物	サルモネラ菌大腸菌	（財）残留農薬研究所

＜代謝分解に関する試験および公表文献一覧表＞

資料No.	試験の種類	供試動植物・土壌等	試験項目・試験方法等	試験期間・公表文献名
51	動物代謝	ラット、イヌ	ラット；100mg/kg/日で１回または2週間強制経口投与	J.L.EmmersonおよびC.Anderson:　Toxicol.Appl.Pharmacol.9:84-97
52	動物代謝	人工胃液、ウシ、ヤギ	人工胃液；8.25oomの濃度で添加ウシ；1および1000ppmの濃度で39日間または13日間資料混入投与ヤギ；1ppmの濃度で26日間資料混入投与	Tomasz Golab,R.J.Herberg ほか: J.Agr.Food Chem.17(3):576-580
25	脂肪中の蓄積性	ラット、イヌ	ラット；0および2000ppmの濃度で2年間資料混入投与イヌ；0,10および25mg/kg/日の投与量で2～3年間経口投与	リリー研究所
53	動物代謝	ラット	300mg/kg/日で３日間強制経口投与	リリー研究所
54	動物代謝	ラット	ラット； 1,40mg/kg 1回経口投与吸収排泄、血中濃度、胆汁排泄、組織内分布	Dow Chemical company
55	経皮呼吸	サル	サル； ¹⁴C-トリフルラリンの2.0mg/kg 1回静脈内または経皮投与	リリー研究所
56	動物代謝	ラット肝のミクロソーム	¹⁴C-トリフルラリンの試験培養、誘導ミクロソーム試験培養、対象培養	J.O.Nelsonほか: Pestic.Biochem.Physiol.7:73～82,1979
57	植物代謝	にんじん	乾土当たり1.33μg/g濃度で処理した土壌に播種し、110日後に摂取	Tomasz Golab,S.J.Parka ほか:J.Agr.Food Chem.15(4):638-641
58	植物代謝	落花生、かんしょ	7ppmの濃度で添加した水耕液で72時間処理葉の粗抽出液に添加	PK.BiswasおよびWillie llamilton, Jr.:Weed Science:206-211
59	植物代謝	とうもろこし	0.75および1.5ポンド/エーカーの処理量で青刈り期植物に1回全面散布	リリー研究所
60	植物代謝	からしな	1.323ppmの濃度で処理した土壌に播種し、8週間後に採取	リリー研究所
61	土壌中分解および植物への取り込み	silt loam, silty clay loam,fine sand 土壌,大豆,綿	圃場および容器内土壌に0.75ポンド/エーカーの処理量で、土壌表面から5㎝の層に処理し、大豆、綿を栽培 4または8ppmの濃度で容器内土壌に処理	G.W.Probst,Tomasz　Golabほか:J.Agr.Food Chem.15(4);592-599
62	土壌中分解	壌土（loam）	0.84～6.72kg/haの処理量で圃場の土壌表面から7.5㎝層に処理 1.5ppmの濃度で処理後湛水を行う。	Tomasz Golab,William A.Althaus ほか:J.Agr.Food Chem.27(1):　163-179
63	土壌中分解（好気的条件）	砂壌土、壌土埴壌土（Sandy loam,loam, clay loam）	2.0ppmの濃度で容器内土壌に処理し、好気的条件で364日間保存	リリー研究所
64	土壌中分解（嫌気的条件）	砂壌土、壌土埴壌土（Sandy loam,loam, clay loam）	2.0ppmの濃度で容器内土壌に処理し、好気的条件で30日間保存後、湛水を行って嫌気的条件に転換し、60日間保存	リリー研究所

（別添2）

食品規格（案）

トリフルラリン	食品規格案基準値案 ppm	参考基準値
トリフルラリン	食品規格案基準値案 ppm	登録保留基準値 ppm	外国基準値 ppm
米	0.05	0.02	0.05（オ）
小麦	0.1	0.01	0.1（ド）
大麦	0.1	0.01	0.1（ド）
ライ麦	0.1	0.01	0.1（ド）
とうもろこし	0.05		0.05（ア、オ）
そば	0.05		0.05（ア、オ）
上記以外の穀類	0.1		0.1（オー）
大豆	0.15	0.01	0.15（イ）
小豆（含インゲン、ササゲ、レンズ）	0.05	0.05	0.05（オ）
えんどう	0.05		0.05（オ）
そら豆	0.05		0.05（オ）
らっかせい	0.15	0.05	0.15（イ）
上記以外の豆類	0.05		0.05（オ）
ばれいしょ	0.15	0.05	0.15（イ）
さといも類（含やつがしら）	0.05	0.05	0.05（オ）
かんしょ	0.05	0.05	0.05（ア、オ）
やまいも（長いも）	0.05	0.05	0.05（ア、オ）
こんにゃくいも	0.05	0.05	0.05（オ）
上記以外のいも類	0.05		0.05（ア、オ）
てんさい	0.05		0.05（ア、オ）
さとうきび	0.05		0.05（ア、オ）
だいこん類（含ラディシュ）（根）	0.05	0.05	0.05（ア、オ）
だいこん類（含ラディシュ）（葉）	0.1	0.1
かぶ類（根）	0.1		0.1（ド）
かぶ類（葉）	0.05		0.05（ア、オ）
西洋ワサビ	0.05		0.05（ア、オ）
クレソン	0.05		0.05（ア、オ）
はくさい	0.05	0.01	0.05（ア、オ）
キャベツ（含芽キャベツ）	0.1	0.01	0.1（ド）
ケール	0.05		0.05（ア、オ）
こまつな	0.05		0.05（ア、オ）
きょうな	0.05		0.05（ア、オ）
はなやさい（カリフラワー）	3		3（ド）
はなやさい（ブロッコリー）	0.05		0.05（ア、オ）
上記以外のアブラナ科野菜	0.05		0.05（ア、オ）
ごぼう	0.05	0.05	0.05（ア、オ）
サルシフィー	0.05		0.05（ア、オ）
アーティチョーク	0.05		0.05（ア、オ、ス）
チコリ	0.05		0.05（ア、オ）
エンダイブ	0.05		0.05（ア、オ）
しゅんぎく	0.05		0.05（ア、オ）
レタス（チシャ、サラダナ）	0.1	0.1
上記以外のきく科野菜	0.05		0.05（ア、オ）
たまねぎ	0.05	0.02	0.05（ア、オ）
ねぎ（含リーキ）	0.1	0.1
にんにく	0.05	0.02	0.05（ア、オ）
アスパラガス	0.1	0.1
わけぎ	0.1	0.1	0.05（オ）
上記以外のゆり科野菜	0.05	0.02	0.05（オ）
にんじん	1	0.05	1（ア）
パースニップ	0.05		0.05（ア、オ）
パセリ	0.05		0.05（イ、ア、オ）
セロリ	0.05		0.05（ア、オ）
みつば	0.05		0.05（オ）
上記以外のせり科野菜	0.05		0.05（ア、オ）
トマト	0.1	0.01	0.1（オー）
ピーマン	0.1	0.01	0.1（オー）
なす	0.05	0.01	0.05（ア、オ）
上記以外のなす科野菜	0.05		0.05（ア、オ）
きゅうり（含ガーキン）	0.05	0.01	0.05（ア、オ）
かぼちゃ（含スカッシュ）	0.05	0.01	0.05（ア、オ）
しろうり（野菜）	0.05		0.05（ア、オ）
スイカ（果実）	0.05	0.01	0.05（オ）
メロン類（果実）	0.05	0.01	0.05（イ、オ）
まくわうり（果実）	0.05		0.05（オ）
上記以外のうり科野菜	0.05	0.01	0.05（ア、オ）
ほうれん草	0.05		0.05（ア、オ）
オクラ	0.05		0.05（ア、オ）
しょうが	0.05	0.05	0.05（オ）
未成熟えんどう	0.05		0.05（ア、オ）
未成熟いんげん	0.05	0.01	0.05（ア、オ）
えだまめ	0.05		0.05（ア、オ）
マッシュルーム	0.05		0.05（オ）
しいたけ	0.05		0.05（オ）
上記以外のきのこ類	0.05		0.05（オ）
上記以外の野菜	2		2（ア）
みかん	0.05		0.05（ア、オ）
なつみかんの果実全体	0.05		0.05（ア、オ）
レモン	0.05		0.05（ア、オ）
オレンジ（含ネーブルオレンジ）	0.05		0.05（ア、オ）
グレープフルーツ	0.05		0.05（ア、オ）
ライム	0.05		0.05（ア、オ）
上記以外のかんきつ類果実	0.05		0.05（ア、オ）
りんご	0.05	0.01	0.05（オ）
日本なし	0.05	0.01	0.05（オ）
西洋なし	0.05	0.01	0.05（オ）
マルメロ	0.05		0.05（オ）
びわ	0.05		0.05（オ）
もも	0.05	0.01	0.05（ア、オ）
ネクタリン	0.05		0.05（ア、オ）
あんず（含アプリコット）	0.05		0.05（ア、オ）
すもも（含プルーン）	0.05		0.05（ア、オ）
うめ	0.05		0.05（ア、オ）
おうとう（含チェリー）	0.05		0.05（ア、オ）
いちご	0.05		0.05（オ）
ラズベリー	0.05		0.05（オ）
ブラックベリー	0.05		0.05（オ）
ブルーベリー	0.05		0.05（オ）
クランベリー	0.05		0.05（オ）
ハックルベリー	0.05		0.05（オ）
上記以外のベリー類果実	0.05		0.05（オ）
ぶどう	0.05	0.01	0.05（ア、オ）
かき	0.05		0.05（オ）
バナナ	0.05		0.05（オ）
キウィー	0.05		0.05（オ）
パパイヤ	0.05		0.05（オ）
アボガド	0.05		0.05（オ）
パイナップル	0.05		0.05（オ）
グァバ	0.05		0.05（オ）
マンゴー	0.05		0.05（オ）
パッションフルーツ	0.05		0.05（オ）
なつめやし	0.05		0.05（オ）
上記以外の果実	0.05		0.05（オ）
ひまわり（種子）	0.15		0.15（イ）
ゴマ（種子）	0.05		0.05（オ）
べにばな（種子）	0.05		0.05（ア、オ）
綿実（種子）	0.05		0.05（ア、オ）
なたね	0.15	0.01	0.15（イ）
上記以外のオイルシード	0.15		0.15（イ）
ぎんなん	0.05		0.05（ア）
くり	0.05		0.05（ア）
ペカン	0.05		0.05（ア）
アーモンド	0.05		0.05（ア）
くるみ	0.05		0.05（ア）
上記以外のナッツ	0.05		0.05（ア）
茶	0.05	0.05
ホップ	0.05		0.05（ア）

注）ア：アメリカ、イ：イタリア、オ：オーストラリア、オー：オーストリア、ド：ドイツ、
　　ス：スペイン

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