公益財団法人日本食品化学研究振興財団

平成10年06月23日

食品規格設定に係る毒性・残留農薬合同部会報告について - アラクロール

アラクロール

1.品目名：アラクロール（alachlor）

2.用途：除草剤（クロロアセトアニリド系）

3.構造式

4.吸収・分布・代謝・排泄

（1）動物体内における代謝

　SDラットを用いた経口（7mg/kg）投与による試験において、投与240時間後における組織内濃度は全血（1.7～2.4μg eq./ml）、脾（0.3～0.2μg eq./g）、腎（0.2～0.4μg eq./g）等で血漿（0.02～0.2μg eq./ml）中に比べ、高濃度である。また、胃への分布は、投与240時間後に0.1μg eq./gである。投与後240時間までに投与量の44～53%が尿中に、37～49%が糞中に排泄される。
　ロングエバンスラットを用いた経口（7mg/kg）投与による試験において、血漿中濃度のTmaxは8時間、Cmaxは1.2μg eq./ml、T_1/2βは160時間と考えられる。血球中濃度のT_1/2βは502時間であり、投与240時間後の濃度は4.4μg eq./mlである。投与240時間後における組織内濃度は全血（2.6μg eq./ml）等で血漿（0.04μg eq./ml）中に比べ高濃度である。また、胃への分布は、投与240時間後に0.1μg eq./gである。投与後960時間までに投与量の46%が尿中に、41%が糞中に排泄される。ラットにおける主要な代謝反応は2位の炭素におけるグルタチオン抱合体化、水酸化物のグルタチオンもしくはグルクロン酸抱合体化である。
　ICRマウスを用いた経口（819～890mg/kg）投与による試験において、投与後168時間までに投与量の18～24%が尿中に、54～67%が糞中に排泄される。主要な代謝反応はラットにおける代謝反応と同様である。
　鼻部ホモジネートにおけるアラクロールからジエチルアニリンフェノール（ラットの鼻部腫瘍に関係すると考えられるキノンミンの前駆体）への変換機能は、ラットに比較すると、マウスで30分の1、サルで3,475分の1、ヒトで2,4467分の1であり、種差が認められる。

（2）植物体内における代謝

　トウモロコシを用いた試験において、土壌処理90日後の残留放射能は穀粒に処理量の0.01%である。
　大豆を用いた試験において、土壌処理130日後の残留放射能は可食部に処理量の0.14%である。
　主要な代謝反応はともに2位の炭素におけるグルタチオン抱合体化である。

（3）その他

　上記を含め、別添1に示した試験成績が提出されている。

5.安全性

（1）単回投与試験

　急性経口LD₅₀は、マウスで1,100mg/kg、ラットで1,150～1,500mg/kgと考えられる。

（2）反復投与／発がん性試験

　IRCマウスを用いた混餌（100、400、1,600ppm）投与による18カ月間の発がん性試験において、1,600ppm投与群で肝比重量の増加、嗅上皮の好酸性変化等が、400ppm以上の投与群で肝細胞肥大が認められる。本試験における無毒性量は100ppm（16.6mg/kg）と考えられる。発がん性は認められない。
　ロングエバンスラットを用いた混餌（14、42、126mg/kg）投与による25あるいは27カ月間の反復投与／発がん性併合試験において、126mg/kg投与群で白内障等が、42mg/kg以上の投与群で体重増加抑制、甲状腺比重量の増加、腺胃のカルチノイド腫瘍（悪性のものを含む）、鼻甲介の呼吸粘膜腫瘍、甲状腺のろ胞性腫瘍等が、14mg/kg以上の投与群で死亡率の増加、眼のブドウ膜変性、小葉中心性肝細胞肥大及び懐死等が認められる。また、本試験の追加試験として、ロングエバンズラットを用いた混餌（0.5、2.5、15mg/kg）投与による24カ月間の反復投与／発がん性併合試験が実施されている。この試験において、15mg/kg投与群で鼻腔粘膜下の鼻腺過形成等が、2.5mg/kg以上の投与群で甲状腺肥大、鼻腔上皮の腺腫等が認められる。これらの試験で認められた腺胃、鼻部及び甲状腺の腫瘍は、ラットを用いた腺胃におけるプロモーション作用に関する試験成績、鼻甲介、腺胃及び甲状腺における細胞増殖活性試験成績、甲状腺ホルモンへの影響に関する試験成績、変異原性試験成績等から非遺伝子傷害性の作用によるものと考えられる。また、鼻部の腫瘍については、ラットを用いた鼻甲介における蛋白共有結合性に関する試験成績等から、ラットに特異的なものであると考えられる。これらの試験をあわせ、ラットの反復投与／発がん性併合試験における無毒性量は0.5mg/kgと考えられる。
　ビーグル犬を用いた強制経口（1、3、10mg/kg）投与による12カ月間の反復投与試験において、10mg/kg投与群で体重増加抑制、赤血球数の低下、ヘマトクリット値及びヘモグロビン濃度の低下、肝比重量の増加、肝のヘモシデリン沈着等が、3mg/kg以上の投与群で流涎、脾臓のヘモシデリン沈着等が認められる。本試験における無毒性量は1mg/kgと考えられる。

（3）繁殖試験

　SDラットを用いた混餌（3、10、30mg/kg）投与による3世代繁殖試験において、30mg/kg投与群のF₀及びF₁親動物で卵巣重量の低下、F₂親動物で腎重量の増加、慢性腎症、F₃子動物で腎比重量の増加が認められる。本試験における無毒性量は10mg/kgと考えられる。

（4）催奇形性試験

　SDラットを用いた強制経口（50、150、400mg/kg）投与による催奇形性試験において、400mg/kg投与群で母動物の死亡率の増加、体重増加抑制等が認められる。胎児動物においては、検体投与に起因した影響は認められない。本試験における無毒性量は、母動物150mg/kg、胎児動物400mg/kgと考えられる。催奇形性は認められない。
　ニュージーランドホワイトウサギを用いた強制経口（50、100、150mg/kg）投与による催奇形性試験において、検体投与に起因した影響は認められない。本試験における無毒性量は、母動物、胎児動物ともに150mg/kgと考えられる。催奇形性は認められない。

（5）変異原性試験

　細菌を用いた復帰変異試験、Rec-assay、CHO培養細胞を用いた前進突然変異試験、マウスを用いた小核試験、ラットを用いた骨髄細胞での染色体異常試験、ラットを用いた小核試験の結果は、いずれも陰性と認められる。ラットを用いた不定期DNA合成試験において、最大耐量の1,000mg/kg投与群でのみ陽性結果が認められるが、上記の試験成績から生体内において変異原性が発現する可能性は低く、特段問題とする程のものではないと考えられる。

（6）その他

　上記を含め、別添1に示した試験成績が提出されている。

6.ADIの設定

　以上の結果を踏まえ、次のように評価する。

無毒性量	0.5mg/kg/日動物種　　ラット投与量／投与経路　　0.5mg/kg/混餌試験期間　　24カ月間試験の種類　　反復投与／発がん性併合試験
安全係数	100
ADI	0.005mg/kg/日

7.基準値案

　別添2の基準値案のとおりである。基準値案の上限まで本農薬が残留したすべての農作物を摂食すると仮定した場合、国民栄養調査結果に基づき試算すると、摂取される農薬の量（理論最大摂取量）のADIに対する比は、8.2%である。

（別添1）

＜毒性試験一覧表＞

資料No.	試験の種類期　　　間	供試動物	試験機関
1-A-1	急性毒性試験 14日間観察	ラット	バイオダイナミックス社
1-A-2	急性毒性試験 14日間観察	ウサギ	バイオダイナミックス社
1-A-3	急性毒性試験 7日間観察	マウス	東京歯科大学
1-A-3	急性毒性試験 7日間観察	マウス	東京歯科大学
2-A-1	亜急性毒性試験 6ケ月間	犬	ファーマコパシクス・リサーチ・ラボラトリーズ
2-A-2	亜急性毒性試験 90日間	ラット	東京歯科大学
2-A-2	亜急性毒性試験 90日間	マウス	東京歯科大学
3-1	慢性毒性試験 1ケ年	犬	モンサント環境衛生研究所
3-2	慢性毒性／発がん性試験 2ケ年	ラット	バイオダイナミックス社
3-3	慢性毒性／発がん性試験 2ケ年	ラット	モンサント環境衛生研究所
3-4	慢性毒性／発がん性特別試験 2ケ年	ラット	モンサント環境衛生研究所
3-5	発がん性試験 18ケ月	マウス	バイオダイナミックス社
3-6	発がん性試験 18ケ月	マウス	モンサント環境衛生研究所
4-1	胃二段階発がん試験 12ケ月	ラット	モンサント環境衛生研究所
4-2	甲状腺ホルモンに対する影響 120日間	ラット	モンサント環境衛生研究所
4-3	細胞増殖に対する影響 120日間	ラット	モンサント環境衛生研究所
4-3	細胞増殖に対する影響 120日間	マウス	モンサント環境衛生研究所
4-4	細胞増殖に対する影響 120日間	ラット	モンサント環境衛生研究所
4-5	肝臓・鼻不組織DNAとの結合性標識及び非標識アラクロール	ラット	モンサント環境衛生研究所
4-6	鼻甲介タンパクとの結合性 13日間標識及び非標識アラクロール	ラット	モンサント環境衛生研究所
4-7	鼻甲介組織の細胞ストレス遺伝子への影響 60日間	ラット	モンサント環境衛生研究所
4-8	鼻甲介細胞毒性In Vitro試験アラクトール 2級スルフィド 2級アミド 2,6-ジエチルアニリン（DEA）	ラット	モンサント環境衛生研究所
4-9	胃腫瘍及び胃粘膜の厚さへの影響に関する評価	ラット	アメリカン・ヘルス・ファンデーション
参考-1	胃二段階発がん試験 12ケ月間ブタクロール	ラット	モンサント環境衛生研究所（株）大雄会医科学研究所
参考-2	催腫瘍性機構に関する研究ブタクロール原体及び分析用標準品	ラット	モンサント環境衛生研究所アメリカン・ヘルス・ファンデーション（株）大雄会医科学研究所
参考-3	胃組織切片の遡及的評価ブタクロール	ラット	アメリカン・ヘルス・ファンデーション
参考-4	腺胃及び肝におけるグルタチオンに対する影響ブタクロール	ラット	モンサント環境衛生研究所
参考-5	胃及び鼻部組織における細胞増殖に対する影響ブタクロール 121日間	ラット	モンサント環境衛生研究所アメリカン・ヘルス・ファンデーション
参考-6	胃粘膜の細胞増殖に対する影響ブタクロール	ラット	（財）残留農薬研究所
参考-7	胃粘膜の細胞増殖に対する影響ブタクロール 60日間	マウス	モンサント環境衛生研究所アメリカン・ヘルス・ファンデーション
参考-8	胃における細胞増殖に対する影響ブタクロール 30日間	アカゲザル	ホワイト・サンド・リサーチ・センターアメリカン・ヘルス・ファンデーション
参考-9	胃細胞の定量アラクトール及びブタクロール	ラット	愛知県がんセンター研究所
5-1	繁殖試験（3世代）	ラット	バイオダイナミック社
5-2	催奇形性試験 25日間	ラット	インターナショナルリサーチアンドディベロップメントコーポレーション
5-3	催奇形性試験 30日間	ウサギ	バイオダイナミック社
6-1	変異原性試験復帰変異	サルモネラ菌大腸菌	（財）残留農薬研究所
6-2	変異原性試験チャイニーズハムスター卵巣由来細胞系HGPRT転移酵素を用いた遺伝子突然変異試験	チャイニーズハムスター	ファーマコン・リサーチ・インターナショナル社
6-3	変異原性試験骨髄細胞を用いたIn Vivo細胞遺伝学的試験	ラット	ヘイゼルトン研究所
6-1	変異原性試験 DNA修復試験（Rec-Assay）	B.subtilis H-17 （Rec⁺） M-45 （Rec^-）	（財）残留農薬研究所
6-4	変異原性試験小核試験	ラット	モンサント環境衛生研究所
6-8	変異原性試験小核試験	マウス	モンサント環境衛生研究所
6-5	変異原性試験肝細胞を用いたDNA修復過程における不定期DNA合成試験	ラット	スタンフォードリサーチインスチチュートインターナショナル
6-6	変異原性試験肝細胞を用いたDNA修復過程における不定期DNA合成試験	ラット	スタンフォードリサーチインスチチュートインターナショナル
6-7	不定期DNA合成試験補足試験	ラット	モンサント環境衛生研究所
7-1	薬理試験自律神経系への作用	モルモット摘出輸精管	（財）残留農薬研究所
	消化器系への作用	マウス炭末輸送能
	消化器系への作用	モルモット摘出回腸
	骨格筋への作用	ラット横隔膜神経筋
	血液への作用	ウサギ
7-2	血液との相互作用機構に関する試験	Long-Evans系ラットラット、マウス、サル及びヒトの全血	モンサント環境衛生研究所モンサントアグリカルチュラルプロダクツカンパニー
8-1	変異原性試験復帰変異代謝物 CP108064（59）	サルモネラ菌	モンサント環境衛生研究所
8-2	変異原性試験復帰変異代謝物 CP51214（39）	サルモネラ菌	モンサント環境衛生研究所
8-3	変異原性試験復帰変異代謝物	サルモネラ菌	モンサント環境衛生研究所
8-4	変異原性試験復帰変異代謝物	サルモネラ菌
8-5	変異原性試験復帰変異代謝物（未精製物、精製純品、不純物画分）	サルモネラ菌
8-6	変異原性試験復帰変異代謝物	サルモネラ菌	モンサント環境衛生研究所
8-7	変異原性試験復帰変異	サルモネラ菌
8-8	変異原性試験復帰変異投与ラットの尿	（ラット）サルモネラ菌
8-9	変異原性試験復帰変異投与ラットの胆汁	（ラット）サルモネラ菌
8-10	変異原性試験小核試験代謝物	マウス	モンサント環境衛生研究所
9-1	疫学調査	アラクロール製造工場従業員	モンサント・カンパニー

＜代謝分解試験一覧表＞

資料No.	試験の種類	供試動植物等	投与方法・処理量		試験場所
10-1	動物体内における吸収・代謝・排泄	Sparague-Dawley系ラット（雌雄）	単回強制経口投与（¹⁴C/¹³C標準アラクロール）		モンサント環境衛生研究所・モンサントアグリカルチュラルプロダクツカンパニー
			群1	804mg/kg（雄） 811mg/kg（雌）

			群2	7.11mg/kg（雄） 7.13mg/kg（雌）

			群3	701.8mg/kg（雄） 694.0mg/kg（雌）

			反復強制経口投与 7mg/kgで非標識アラクロールを14日間投与後、¹⁴C/¹³C標識アラクロールを単回投与
				5.75mg/kg（雄）
				5.97mg/kg（雌）
10-2	動物体内における吸収・代謝・排泄	Long-Evans系ラット（雌）	単回強制経口投与（¹⁴C/¹³C標準識アラクロール）		モンサント環境衛生研究所・モンサントアグリカルチュラルプロダクツカンパニー
			群1	698.5mg/kg
			群2	70.9mg/kg
			群3	7.23mg/kg
			群5	746.5mg/kg
			反復強制経口投与（¹⁴C/¹³C標準アラクロール）
			群4	754mg/kg
			単回静脈内投与（¹⁴C/¹³C標準アラクロール）
			雌1匹	7.9mg/kg
10-3	動物体内における吸収・代謝・排泄	Long-Evans系ラット（雌雄）	慢性混餌投与（16ケ月間）（非標識アラクロール）		モンサント環境衛生研究所・モンサントアグリカルチュラルプロダクツカンパニー
			群1,5	0mg/kg
			群2,6	0.5mg/kg
			群3,7	14mg/kg
			群4,8	126mg/kg
			慢性混餌投与後¹⁴C/¹³C標識アラクロールを単回強制経口投与
			群1～4	0.5mg/kg
			群5～8	126mg/kg
			単回強制経口投与（¹⁴C/¹³C標識アラクロール）
			群9,11	0.5mg/kg
			群10,12	126mg/kg
10-4	動物体内における吸収・代謝・排泄	CD-1系マウス（雌雄）	単回強制経口投与（¹⁴C/¹³C標識アラクロール）		モンサント環境衛生研究所・モンサントアグリカルチュラルプロダクツカンパニー
			雄	890mg/kg
			雌	819mg/kg
10-5	動物体内における吸収・代謝	Long-Evans系ラット（雌雄）	単回静脈内投与（¹⁴C/¹³C標識アラクロール） 70または7mg/kg		ミッドウェストリサーチインスティチュート・モンサントアグリカルチュラルカンパニー
10-6	動物体内における吸収・代謝	Long-Evans系ラット（雄）	反復強制経口投与（¹⁴C標識アラクロール、非標識アラクロール） 0.5,2.5,15,42,126mg/kg/日		モンサント環境衛生研究所・モンサントアグリカルチュラルプロダクツカンパニー
10-7	動物体内における薬理動態と代謝	アカゲザル	単回経皮投与（24時間）（¹⁴C標識アラクロール）アラクロール乳剤として25ml （1.06μCi）単回筋肉注射（¹⁴C標識アラクロール）プルピレングリコール溶液 1ml（2.20μCi）		カリフォルニア大学医学部・モンサントアグリカルチュラルプロダクツカンパニー
10-8	動物体内における薬理動態	アカゲザル	単回静脈内投与（¹⁴C標識アラクロール、非標識アラクロール） 0.23、2.4mg/kg		インタナショナルリサーチアンドディベロップメントコーポレーション
10-9	動物体内における吸収・排泄	アカゲザル	単回静脈内投与（¹⁴C標識アラクロール、非標識アラクロール） 0.7、7mg/kg		インタナショナルリサーチアンドディベロップメントコーポレーション・モンサントアグリカルチュラルプロダクツカンパニー
10-10	動物体内における植物代謝物の吸収・代謝・排泄	ヤギ	反復経口投与（5日間）（放射化標識アラクロール植物代謝物5種）		アナリティカルバイオケミストリー研究所・モンサントアグリカルチュラルプロダクツカンパニー
			（27）	3.8mg
			（39）	2.0mg
			（59-Na）	2.0mg
			（48-Na）	2.0mg
			（55-Na）	2.0mg
10-11	動物体内における植物代謝物の吸収・代謝・排泄	ニワトリ	反復経口投与（6日間）（放射化標識アラクロール植物代謝物5種）ヤギの試験（資料9-10）と同じものを目標投与量11.3ppm（6日間合計）で投与		アナリティカルバイオケミストリー研究所・モンサントアグリカルチュラルプロダクツカンパニー
10-12	動物体内におけるアラクロールメチルスルフィドの吸収・代謝物・排泄	Long-Evans系ラット	単回強制経口投与（¹⁴C標識アラクロール）		モンサント環境衛生研究所・モンサントアグリカルチュラルプロダクトカンパニー
			郡1	0.73mg/kg
			郡2	7.93mg/kg
10-13	ラット、マウス、サルにおける全身オートラジオグラフィー	Long-Evans系ラット CD-1系マウスリスサル	単回強制経口投与（¹⁴C標識アラクロール） 7、70、700mg/kg 単回経皮投与（¹⁴C標識アラクロールをラッソー乳剤で希釈） 7、70mg/kg ラットのみに投与		モンサント環境衛生研究所
10-14	ラット及びハムスターにおける全身オートラジオグラフィー	Sprague-Dawley系ラット Long-Evans系ラット Fischer系ラットハムスター	単回強制経口投与（¹⁴C標識アラクロール） 7、70mg/kg		モンサント環境衛生研究所
10-15	ラットにおけるアラクロールメチルスルフィドの全身オートラジオグラフィー	Long-Evans系ラット	単回強制経口投与（¹⁴C標識アラクロール、メチルスルフィールド） 0.73mg/kg 7.93mg/kg		モンサントアグリカルチュラルカンパニー
10-16	ラット、マウス及びサルの肝及び腎ホモジネートにおけるIn Vitro代謝	ラット、マウス及びサルの肝、腎から調整した無細胞系酵素調整液	¹⁴C/¹³C標識アラクロールを用いたIn Vitroインキュベーション後各酵素活性の測定		モンサントアグリカルチュラルカンパニー
10-17	ラット肝、腎、肺、鼻部及び胃のホモジネートによるIn Vitro代謝	ラット肝、腎、肺、鼻部及び胃の組織ホモジネート	¹⁴C/¹³C標識アラクロールを用いたIn Vitroインキュベーション後各酵素活性の測定		モンサント環境衛生研究所
10-18	ラット及びマウスの肝及び鼻部の酵素によるIn Vitro代謝	ラット及びマウスの肝及び鼻部の組織ホモジネート	¹⁴C/¹³C標識アラクロールを用いたIn Vitroインキュベーション後各酵素活性の測定		モンサントアグリカルチュラルカンパニー
10-19	肝切片を用いたIn Vitro代謝	Long-Evans系ラット CD-1系マウスアカゲザル雄または雌	アラクロール 0.05mmol 0.5mmol		モンサント環境衛生研究所
10-20	鼻甲介組織 In Vitro代謝（肝/S-9）	ラットリスザル	アラクロール DEA スルフィド		モンサント環境衛生研究所
10-21	鼻甲介及び肝臓での In Vitro代謝	Long-Evans系ラットヒト	アラクロール DEA スルフィドアミド		モンサント環境衛生研究所
11-1	植物体内における吸収・代謝	大豆	土壌処理（¹⁴C標識アラクロール） 4ポンド/エーカー（約448kg/10アール）		モンサントアグリカルチュラルプロダクツカンパニー
11-2	植物体内における吸収・代謝	トウモロコシ	土壌処理（¹⁴C/¹³C標識アラクロール） 2ポンド/エーカー（約224kg/10アール）		モンサントアグリカルチュラルプロダクツカンパニー
12-1	土壌吸着試験	日本の畑地土壌4種	各土壌に検体濃度2.07、0.414および0.0828μg/mlを加え、25±1℃で24時間撹拌し、吸着平衡化後、検体の水相濃度を求めた。		日本食品分析センター
12-2	吸／脱着、浸透、揮発、分解、土壌代謝	土壌湖水底土	水中加水分解、水中と土壌中光分解、水中からの揮発性、吸着／脱着、浸透移行性、好気的水中代謝、土壌中代謝の各試験。		モンサントアグリカルチュラルプロダクツカンパニー

（別添2）

食品規格（案）

アラクロール	食品規格案基準値案 PPM	参考基準値
アラクロール	食品規格案基準値案 PPM	登録保留基準値 PPM	外国基準値 PPM
とうもろこし	0.2	0.05	0.2（ア）
上記以外の穀類	0.1		0.1（ア）
大豆	0.2	0.05	0.2（ア）
小豆類（含インゲン、ササゲ、レンズ）	0.1	0.05	0.1（ア）
そら豆	0.1		0.1（ア）
らっかせい	0.05	0.05	0.05（ア）
上記以外の豆類	0.1		0.1（ア）
ばれいしょ	0.01	0.01
てんさい	0.01	0.01
さとうきび	0.01	0.01
だいこん類（含ラディッシュ）（根）	0.01	0.01
だいこん類（含ラディッシュ）（葉）	0.01	0.01
はくさい	0.01	0.01
キャベツ（含芽キャベツ）	0.01	0.01
ほうれん草	0.01	0.01
日本なし	0.01	0.01
いちご	0.01	0.01
ぶどう	0.01	0.01

注）ア：アメリカ

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