一覧へ戻る 平成10年05月26日 食品規格設定に係る毒性･残留農薬合同部会報告 - ヘキサフルムロン ヘキサフルムロン 1.品目名：ヘキサフルムロン（hexaflumuron）2.用途：殺虫剤（ベンゾイルフェニルウレア系）3.安全性 （1）単回投与試験 急性経口LD50は、マウス、ラットともに5,000mg/kg超と考えられる。（2）反復投与/発がん性試験 ICRマウスを用いた混餌（2、5、25mg/kg）投与による80週間の発がん性試験において、25mg/kg投与群でメトヘモグロビン濃度の増加が認められる。本試験における無毒性量は5mg/kgと考えられる。発がん性は認められない。 SDラットを用いた混餌（5、75、500mg/kg）投与による105週間の反復投与/発がん性併合試験において、500mg/kg投与群で肝の好酸性細胞巣の増加、小葉中心性肝細胞空胞化の増加が認められる。本試験における無毒性量は75mg/kgと考えられる。発がん性は認められない。 ビーグル犬を用いた混餌（0.5、2、5、25mg/kg）投与による12カ月間の反復投与試験において、25mg/kg投与群でハインツ小体の増加が、5mg/kg以上の投与群で平均赤血球血色素濃度の増加、2mg/kg以上の投与群でメトヘモグロビン濃度の増加、肝クッパー細胞のヘモジデリン沈着の増加が認められる。本試験における無毒性量は0.5mg/kgと考えられる。（3）繁殖試験 Wistarラットを用いた混餌（5、25、125mg/kg）投与による2世代繁殖試験において、125mg/kg投与群のF1親動物でメトヘモグロビン濃度の増加、F2子動物で体重増加抑制等が、25mg/kg以上の投与群のF0親動物のヘモグロビン濃度の減少、F1親動物で赤血球数の低下、脾重量増加等が認められる。本試験における無毒性量は5mg/kgと考えられる。（4）催奇形性試験 SDラットを用いた強制経口（25、125、1,000mg/kg）投与による催奇形性試験において、検体投与に起因した影響は認められない。本試験における無毒性量は、母動物、胎児動物とも1,000mg/kgと考えられる。催奇形性は認められない。 ニュージーランドホワイトウサギを用いた強制経口（1,000mg/kg）投与による催奇形性試験において、検体投与に起因した影響は認められない。本試験における無毒性量は、母動物、胎児動物とも1,000mg/kgと考えられる。催奇形性は認められない。（5）変異原性試験 細菌を用いた復帰変異試験、Rec-assay、ラット肝初代培養細胞を用いた不安定期DNA合成試験、ヒト培養リンパ球を用いた染色体異常試験、ラット骨髄細胞を用いた染色体異常試験の結果は、いずれも陰性と認められる。（6）その他 上記を含め、別添1に示した試験成績が提出されている。 4.吸収･分布･代謝･排泄 SDラットを用いた経口（5mg/kg）投与による試験において、Tmaxは4～8時間、Cmaxは0.6～1.4μg eq./gと考えられる。投与後24時間までに投与量の7～19%が胆汁中に排泄される。また、投与後120時間までに21～32%が尿中に、60～82%が糞中に排泄される。糞中の主要排泄物は未変化体である。主要な代謝反応は、アミド結合の開裂によるアニリン化合物の生成、それに続くアセチルあるいはグリシン抱合体の形成、酸化及びアミド結合の開裂を伴わないベンゼン環の水酸化である。投与後Tmax時における組織内濃度は脂肪、副腎、膵臓等で血漿中に比べ高濃度である。 ハクサイを用いた試験において、葉面に塗布処理9週間後の残留放射能は作物部位に処理量の1%以下であり、主要残留物は未変化体である。 リンゴを用いた試験において、葉面及び果皮に塗布処理約14～17週間後の残留放射能は果実に処理量の66～90%であり、主要残留物は未変化体である。葉面に塗布処理した場合、処理葉から果実への移行は認められない。 綿を用いた試験において、葉面に塗布処理118日後において、処理葉から未処理部位への移行は認められない。処理葉における主要残留物は未変化体である。 上記を含め、別添1に示した試験成績が提出されている。 5.ADIの設定 以上の結果を踏まえ、次のように評価する。 無毒性量 0.5mg/kg/日 動物種 イヌ 投与量/投与経路 0.5mg/kg/混餌 試験期間 12カ月間 試験の種類 反復投与試験 安全係数 100 ADI 0.005mg/kg/日 6.基準値案 別添2の基準値案のとおりである。基準値案の上限まで本農薬が残留したすべての農作物を摂食すると仮定した場合、国民栄養調査結果に基づき試算すると、摂取される農薬の量（理論最大摂取量）のADIに対する比は、27.0%である。 （別添1） <毒性試験一覧表> 資料No. 試験の種類・期間 供試生物 試験機関 1 急性毒性14日間観察 ラット ヘーゼルトン・ラボラトリーズ 2 急性毒性14日間観察 マウス セーフファーム・ラボラトリーズ 3 急性毒性14日間観察 ラット ヘーゼルトン・ラボラトリーズ 4 （9%水和剤）*急性毒性14日間観察 ラット セーフファーム・ラボラトリーズ 5 （7%水和剤）*急性毒性14日間観察 マウス ポゾ・リサーチ・センター 6 （9%水和剤）*急性毒性14日間観察 ラット セーフファーム・ラボラトリーズ 7 亜急性毒性13週間 ラット インパレスク・リサーチ・インターナショナル 8 亜急性毒性13週間 マウス ハンチントン・リサーチ・センター 9 亜急性毒性3週間 ラット インパレスク・リサーチ・インターナショナル 10 慢性毒性12カ月間 イヌ リサーチ＆コンサルティングカンパニー 11 慢性毒性発癌性24カ月 ラット インパレスク・リサーチ・インターナショナル 12 発癌性18カ月 マウス ハンチントン・リサーチ・センター 13 繁殖性（2世代） ラット TNO-CIVO研究所 14 催奇形性 ラット ハンチントン・リサーチ・センター 14-1 催奇形性 ラット ザ・ダウ・ケミカル・カンパニー 15 催奇形性 ウサギ ハンチントン・リサーチ・センター 16 変異原性（Ames試験） 細菌（サルモネラ菌） マイクロ・テスト・リサーチ *：水和剤（フロアブル） 資料No. 試験の種類・期間 供試生物 試験機関 17 変異原性（Ames試験） 細菌（大腸菌） 残留農薬研究所 18 変異原性（Rec-assay） 細菌（枯草菌） 残留農薬研究所 19 変異原性（in vitro染色体異常） ヒトリンパ細胞 ライフ・サイエンス・リサーチ 20 変異原性（in vivo染色体異常） ラット（骨髄細胞） マイクロ・テスト・リサーチ 21 変異原性（不定期DNA合成） ラット肝細胞 インパレスク・リサーチ・インターナショナル 22 薬理試験 ハンチントン・リサーチ・センター 一般症状 マウス ウサギ 睡眠時間の延長 マウス 脳波 ウサギ 体温 呼吸・循環器 自律神経系 モルモット 炭末輸送能 マウス 回腸に対する影響 モルモット 骨格筋 ラット 血液凝固 ラット 溶血作用 23 急性毒性（代謝物）（14日間観察） ラット 残留農薬研究所 資料No. 試験の種類・期間 供試生物 試験機関 24 急性毒性（代謝物）（14日間観察） ラット 残留農薬研究所 25 変異原性（代謝物）（Ames試験） 細菌（大腸菌） ファーマコLSR 26 変異原性（代謝物）（Ames試験） 細菌（大腸菌） ファーマコLSR 動植物及び土壌等における代謝分解 資料No. 試験の種類 供試動植物等 投与方法・処理量 試験場所 27 動物体内における運命吸収・排泄・分布 ラット（SpragueDawley SPFラット） ベンゾイル標識体 単回経口4.8mg/kg雄性ラット リサーチ＆コンサルティング・カンパニー 単回経口238mg/kg雄性ラット フェニルアミノ標識体 単回経口4.8mg/kg雄性ラット 単回経口231mg/kg雄性ラット 28 動物体内における運命吸収・排泄・分布 ラット（Sprague-Dawley SPラット） ベンゾイル標識体 単回経口5mg/kg ライフサイエンスリサーチ 単回経口250mg/kg フェニルアミノ標識体 単回経口5mg/kg 単回経口250mg/kg 29-1 動物における代謝分解糞・尿 ラット（Sprague-Dawley SPラット） ベンゾイル標識体フェニルアミノ標識体 単回経口5mg/kg雌雄ラット 日産化学工業（株） ベンゾイル標識体フェニルアミノ標識体 単回経口250mg/kg雌雄ラット 29-2 動物における代謝分解血漿肝臓 ラット（Sprague-Dawley SPラット） ベンゾイル標識体フェニルアミノ標識体 単回経口5mg/kg雌雄ラット 日産化学工業（株） ベンゾイル標識体フェニルアミノ標識体 単回経口5mg/kg雌雄ラット 30-1 動物における胆汁排泄低用量 ラット（Sprague-Dawley SPラット） ベンゾイル標識体フェニルアミノ標識体 単回経口5mg/kg雌雄ラット 日産化学工業（株） 30-2 動物における胆汁排泄高用量 ラット（Sprague-Dawley SPラット） ベンゾイル標識体 単回経口250mg/kg雄ラット 日産化学工業（株） 31 動物体内における代謝 マウス（NMRIマウス） ベンゾイル標識体 単回経口4.3～5.2mg/kg雄性マウス リサーチ＆コンサルティング･カンパニー 単回経口238～261mg/kg雄性マウス フェニルアミノ標識体 単回経口4.8～5.2mg/kg雄性マウス 単回経口242～261mg/kg雄性マウス 32-(a) 動物体内における代謝 イヌ（ビーグル犬） ベンゾイル標識体 単回経口カプセル投与5.2mg/kg雄性イヌ リサーチ＆コンサルティング･カンパニー 単回経口カプセル投与244mg/kg雄性イヌ フェニルアミノ標識体 単回経口カプセル投与5.2mg/kg雄性イヌ 単回経口カプセル投与244mg/kg雄性イヌ 32-(b) 動物体内における代謝 イヌ（ビーグル犬） ベンゾイル標識体 経口混飼投与4.0mg/kg雄性イヌ リサーチ＆コンサルティング･カンパニー 経口混飼投与0.6mg/kg雄性イヌ フェニルアミノ標識体 経口混飼投与2.5mg/kg雄性イヌ 経口混飼投与148mg/kg雄性イヌ 33 植物体内における代謝 りんご 14C-ヘキサフルムロン50g/l 乳剤1l/水500lを2回果実に滴下処理した。（開花後3週目、処理量：0.02ml、6週目、処理量：0.05ml） ダウ・ケミカル英国農薬研究開発センター 34 植物体内における代謝 はくさい 14C-ヘキサフルムロン2.5mg/ml 乳剤を播種後3週間目（7～8葉期）のはくさいの第1～第6本葉に約0.7ml、1回処理した。 ダウ・ケミカル英国農業薬品研究部 35 植物体内における代謝 綿 14C-ヘキサフルムロン50g/l 乳剤1l/水300lを1回処理した。（時期・量：10-12葉期の木1本あたり5枚の葉に0.06mlを処理） ダウ・ケミカル英国農薬研究開発センター 36 土壌中分解試験（室内試験） 米国及び英国各2種の異なる土壌 ベンゾイル環及びフェニルアミノ環を14C標識したヘキサフルムロンを1mg/kg1回施用好気的条件下及び嫌気的条件下で1年間インキュベートした。 ハンチントン・リサーチセンター 資料No. 試験の種類 方法処理量 試験場所 37 水中加水分解 pH5.0、7.0及び9.0の緩衝液に14C-ヘキサフルムロンを800DPM/mlとなるように添加、25℃、暗所でインキュベート。 ダウ・ケミカル英国農業薬品研究部 38 水中光分解 pH5.0、25℃の緩衝液に14C-ヘキサフルムロンを0.01mg/lとなるように添加、人工光を17日間（自然光33日分に相当）照射。 ハンチントン・リサーチ・センター 39 経時脱着性 土壌に14C-ヘキサフルムロンを150g a.i./ha相当量を加え、25℃、30日間インキュベート、終了後CaCl2溶液、アセトン、NaOH溶液次いで熱NaOH溶液で順次抽出、土壌1g中と水抽出液1ml中の放射活性の比から親化合物及び代謝物の移動定数を算出。 ダウ・ケミカル英国農業薬品研究部 40 水中加水分解 緩衝液（pH5、7及び9）にヘキサフルムロン4ppmを添加、25℃、暗所に保管。HPLC（UV）で定量。 （株）化学分析コンサルタント 41 水中光分解 蒸留水及び河川水にヘキサフルムロン4ppmを添加。人工光を7日間照射、HPLC（UV）で定量。 （株）化学分析コンサルタント 42 土壌吸着性 ヘキサフルムロンの溶解性を調査するため、供試溶媒である0.01M塩化カルシウム溶液にヘキサフルムロンを添加、ろ過後HPLC（UV）でヘキサフルムロンを定量。 （株）化学分析コンサルタント （別添2）食品規格（案） ヘキサフルムロン 食品規格案基準値案ppm 参考基準値 登録保留基準値ppm 外国基準値ppm ばれいしょ 0.02 0.02（フ） スイカ（果実） 0.05 0.05（ス） りんご 0.5 0.5 日本なし 0.5 0.5（フ） 西洋なし 0.5 0.5（フ） 綿実（種子） 0.05 0.05（ス） 茶 15 15 注）ス：スペイン、フ：フランス 一覧へ戻る