一覧へ戻る 平成10年05月26日 食品規格設定に係る毒性･残留農薬合同部会報告 - イミノクタジン イミノクタジン 1.品目名：イミノクタジン（iminoctadine）2.用途：殺菌剤（グアニジン系）3.安全性 [Ⅰ]イミノクタジンアルベシル酸塩（iminoctadine albesilate）（1）単回投与試験 急性経口LD50は、マウスで 3,200～4.300mg/kg、ラットで 1,400mg/kgと考えられる。（2）反復投与/発がん性試験 ICRマウスを用いた混餌（30、80、200、400ppm）投与による18カ月間の発がん性試験において、400ppm投与群で体重増加抑制、腎皮質の瘢痕形成、尿細管上皮の腫大等が、200ppm以上の投与群で腎重量増加が、80ppm以上の投与群でコロイドを含む尿細管の拡張及び好塩基性変化が認められる。本試験における無毒性量は 30ppm（6mg/kg）と考えられる。発がん性は認められない。 SDラットを用いた混餌（30、80、200ppm）投与による24カ月間の反復投与/発がん性併合試験において、200ppm投与群で体重増加抑制、摂餌量低下、腎重量増加、精子肉芽腫の増加等が、80ppm以上の投与群で尿細管上皮の腫大を伴う尿細管拡張等が認められる。200ppmの投与群で認められた精子肉芽腫等雄性生殖器に関する変化は、精子肉芽腫発現機序をみた追加試験の成績及び文献報告から、精巣等の交感神経の抑制に起因するものと考えられる。本試験における無毒性量は30ppm（1.2mg/kg）と考えられる。発がん性は認められない。 ビーグル犬を用いた混餌（10、25、75ppm）投与による52週間の反復投与試験において、75ppm投与群で精巣重量低下、精子形成不全等が認められる。75ppm投与群で認められた精巣重量低下等は、精巣に及ぼす作用の発現機序をみた追加試験の成績及び文献報告から、交感神経の抑制、セルトリ細胞の機能不全等に起因するものと考えられる。本試験における無毒性量は25ppm（0.9mg/kg）と考えられる。（3）繁殖試験 SDラットを用いた混餌（50、150、300ppm）投与による2世代繁殖試験において、300ppm投与群のF0親動物で妊娠率の低下、着床率の低下、同腹子数の低下等が、150ppm投与群のF1親動物で交尾成立期間の遅延が認められる。本試験における無毒性量は 50ppm（3.6mg/kg）と考えられる。（4）催奇形性試験 SDラットを用いた強制経口（10、30、100mg/kg）投与による催奇形性試験において、100mg/kg投与群で母動物の流涎、体重増加抑制、摂餌量低下、胎児動物の軽度な低体重が、30mg/kg投与群で母動物の軽度の体重増加抑制が認められる。本試験における無毒性量は、母動物 10mg/kg、胎児動物30mg/kgと考えられる。催奇形性は認められない。 ニュージーランドホワイトウサギを用いた強制経口（3、10、30mg/kg）投与による催奇形性試験において、30mg/kg投与群で母動物の死亡率の増加、妊娠数の低下、胎児動物の平均体重の軽度の低下等が、10mg/kg投与群で母動物の流産や体重増加抑制等を伴う死亡例が認められる。本試験における無毒性量は、母動物 3mg/kg、胎児動物 10mg/kgと考えられる。催奇形性は認められない。（5）変異原性試験 細菌を用いた復帰変異試験、Rec-assay、CHO培養細胞を用いた染色体異常試験の結果は、いずれも陰性と認められる。（6）その他 上記を含め、別添1に示した試験成績が提出されている。[Ⅱ]イミノクタジン酢酸塩（iminoctadine triacetate）（1）単回投与試験 急性経口LD50は、マウスで 377～427mg/kg、ラットで 300～326mg/kgと考えられる。（2）反復投与/発がん性試験 ICRマウスを用いた混餌（10、100、300ppm）投与による24カ月間の反復投与/発がん性併合試験において、300ppm投与群で死亡率の増加、アルカリホスファターゼ値の増加、雄に腎の明細胞型上皮性腫瘍の増加等が、100ppm以上の投与群で体重増加抑制、尿細管上皮の腫大が認められる。300ppm投与群で認められた腎の明細胞型上皮性腫瘍の増加は、腎障害に基づく細胞増殖活性の増加がみられること等から、非遺伝子傷害性のものと考えられる。本試験における無毒性量は 10ppm（0.787mg/kg）と考えられる。 F344ラットを用いた混餌（10、100、300ppm）投与による24カ月間の反復投与/発がん性併合試験において、300ppm投与群で死亡率の増加、摂餌量低下、びまん性の尿細管上皮の腫大、雌雄に副腎の褐色細胞腫の増加、雄に白血病の増加等が、100ppm以上の投与群で体重増加抑制、血清カルシウムの増加、腎重量増加、腺胃粘膜の腸上皮化生、精子肉芽腫等が認められる。300ppm投与群で認められた副腎の褐色細胞腫の増加は、腎障害に伴う血清カルシウムイオンの増加を介する非遺伝子傷害性のものと考えられる。100ppm投与群で認められた精子肉芽腫は、精子肉芽腫発現機序をみた追加試験の成績及び文献報告から、精巣等の交感神経の抑制に起因するものと考えられる。300ppm投与群で認められた白血病の増加は、本系ラットでは白血病が高率に自然発生することが知られており、今回の発生率と背景データとの関係等から、発がん性を示唆するものではないと考えられる。本試験における無毒性量は10ppm（0.356mg/kg）と考えられる。 ビーグル犬を用いた混餌（5、10、25ppm）投与による52週間の反復投与試験において、25ppm投与群で精巣重量低下、精巣萎縮が認められる。25ppm投与群で認められた精巣重量低下等は、精巣に及ぼす作用の発現機序をみた追加試験の成績及び文献報告から、交感神経の抑制、セルトリ細胞の機能不全等に起因するものと考えられる。本試験における無毒性量は 10ppm（0.40mg/kg）と考えられる。（3）繁殖試験 Wistarラットを用いた混餌（20、200ppm）投与による2世代繁殖試験において、200ppm投与群のF0及びF1親動物で妊娠率の低下、出生子数の低下等が認められる。本試験における無毒性量は 20ppm（1mg/kg）と考えられる。（4）催奇形性試験 Wistarラットを用いた強制経口（1、5、10mg/kg）投与による催奇形性試験において、10mg/kg投与群で吸収胚数の増加が認められる。本試験における無毒性量は、母動物、胎児動物とも 5mg/kgと考えられる。催奇形性は認められない。 ニュージーランドホワイトウサギを用いた強制経口（4、8、12mg/kg）投与による催奇形性試験において、12mg/kg投与群で母動物の死亡、流産、体重増加抑制等が、8mg/kg以上の投与群で母動物の摂餌量低下等が認められる。胎児動物においては検体投与に起因した影響は認められない。本試験における無毒性量は、母動物 4mg/kg、胎児動物 12mg/kgと考えられる。催奇形性は認められない。（5）変異原性試験 細菌を用いた復帰変異試験、Rec-assay、CHL培養細胞を用いた染色体異常試験、マウスを用いた小核試験、ラットを用いた優性致死試験の結果は、いずれも陰性と認められる。CHO培養細胞を用いた染色体異常試験の結果は、S9mix非存在下で陰性、存在下で陽性と認められる。なお、ラットを用いた優性致死試験で陽性結果を示唆する報告もあるが、試験条件が不十分で評価が困難である。 上記の試験成績等から、総体的にみて生体内において変異原性が発現する可能性は低く、特段問題とする程のものではないと考えられる。（6）その他 上記を含め、別添1に示した試験成績が提出されている。 4.吸収･分布･代謝･排泄 [Ⅰ]イミノクタジンアルベシル酸塩（iminoctadine albesilate） SDラットを用いた経口（7.5mg/kg）投与による試験において、Tmaxは 6～24時間、Cmaxは 0.02μg eq./mlと考えられる。投与後72時間までに投与量の2%が尿中に、96～99%が糞中に排泄される。糞中の排泄物のほとんどは未変化体である。投与後Tmax時における組織内濃度は腎等で血漿中に比べ高濃度である。投与168時間後において、腎、顎下腺で投与量のそれぞれ 1%、0.05%の残留が認められる。 リンゴを用いた試験において、最終散布21日後において、処理部位から未処理部位への移行及び処理果皮から果実内部への移行はほとんど認められない。果皮及び果実内部における主要残留物は未変化体であるが、一部光分解を受けた代謝物が認められる。 上記を含め、別添1に示した試験成績が提出されている。[Ⅱ]イミノクタジン酢酸塩（iminoctadine triacetate） Wistarラットを用いた経口（30mg/kg）投与による試験において、Tmaxは 10分、Cmaxは 0.1μg eq./gと考えられる。投与後3日までに投与量の4%が尿中に、89%が糞中に排泄される。投与後7日における組織内濃度は腎等で血漿中に比べ高濃度であり、腎で投与量の 0.4%の残留が認められる。投与後7日における腎中の主要残留物は、モノ脱アミジン体、未変化体である。 イヌリンゴを用いた試験において、葉面及び果皮に塗布処理後、処理部表面から内部への移行性は低い。表面及び内部における主要残留物は未変化体であるが、一部光分解を受けた代謝物が認められる。 上記を含め、別添1に示した試験成績が提出されている。 5.ADIの設定 以上の結果を踏まえ、次のように評価する。 [Ⅰ]イミノクタジンアルベシル酸塩（iminoctadine albesilate） 無毒性量 0.9mg/kg/日 （イミノクタジンとして0.24mg/kg/日） 動物種 イヌ 投与量/投与経路 25ppm/混餌 試験期間 52週間 試験の種類 反復投与試験 安全係数 100 [Ⅱ]イミノクタジン酢酸塩（iminoctadine triacetate） 無毒性量 0.356mg/kg/日 （イミノクタジンとして0.237mg/kg/日） 動物種 ラット 投与量/投与経路 10ppm/混餌 試験期間 24カ月間 試験の種類 反復投与/発がん性併合試験 安全係数 100 以上より、イミノクタジンとして ADI 0.0023mg/kg/日 6.基準値案 別添2の基準値案のとおりである。基準値案の上限まで本農薬が残留したすべての農作物を摂食すると仮定した場合、国民栄養調査結果に基づき試算すると、摂取される農薬の量（理論最大摂取量）のADIに対する比は、65.8%である。 （別添1）Ⅰ．イミノクタジンアルベシル酸塩 <毒性試験一覧表> 資料No. 試験の種類･期間 供試生物 試験機関 1 急性毒性21日間観察 ラット ハンティンドン リサーチセンター 2 急性毒性21日間観察 ラット ハンティンドン リサーチセンター 3 急性毒性21日間観察 マウス ハンティンドン リサーチセンター 4 40%水和剤の急性毒性21日間観察 ラット ハンティンドン リサーチセンター 5 40%水和剤の急性毒性21日間観察 ラット ハンティンドン リサーチセンター 6 40%水和剤の急性毒性21日間観察 マウス ハンティンドン リサーチセンター 7 亜急性毒性13週間 ラット （株）野村生物科学研究所 8 亜急性毒性13週間 イヌ ヘーゼルトン ラボラトリーズ 9 慢性毒性/発がん性 ラット ハンティンドン リサーチセンター 参考9-1 毒性発現機序解明試験 ラット摘出輸精管 （株）実医研 10 慢性毒性 イヌ ハンティンドン リサーチセンター 参考10-1 毒性発現機序解明試験 イヌ （株）実医研 11 発がん性 マウス ハンティンドン リサーチセンター 12 繁殖性2世代 ラット ハンティンドン リサーチセンター 13 催奇形性 ラット ハンティンドン リサーチセンター 14 催奇形性 ウサギ ハンティンドン リサーチセンター 資料No. 試験の種類・期間 供試生物 試験機関 15 細菌を用いた復帰変異原性 サルモネラ菌大腸菌 （株）相互生物医学研究所 16 in vitro染色体異常試験 チャイニーズハムスターCHO細胞 ハンティンドン リサーチセンター 17 細菌を用いたDNA修復試験 枯草菌 （株）相互生物医学研究所 18 生体機能に及ぼす影響 中枢神経 一般症状 マウス （株）実医研 一般症状 ウサギ 脳波 ウサギ 自発運動量 マウス 最大電撃痙攣 マウス 筋弛緩作用 マウス 体温 ウサギ 呼吸循環器 呼吸・循環器 ウサギ 血圧 ラット 自律神経 瞳孔 ウサギ 生体位子宮運動 ウサギ 摘出回腸 モルモット 摘出輸精管 ラット 消化器 小腸輸送 ラット 骨格筋 前頸骨筋収縮 ウサギ 血液 溶血性 ウサギ 凝固性 ウサギ 泌尿器 腎臓PSP排泄能 ラット 尿電解質 ラット <代謝分解試験一覧表> 資料No. 試験の種類 供試動植物等 投与方法・処理量 試験場所 代謝1 動物体内における代謝 ラット雌雄 供試化合物：[M-14C]-イミノクタジンアルベシル酸塩経口．7.5mg/kg 1回投与 野村生物科学研究 経口．75mg/kg 1回投与 代謝2 植物体における代謝 りんご 供試化合物：[G-14C]-イミノクタジンアルベシル酸塩224g/10a相当 1回散布 バテル研究所 バテル研究所 代謝3 土壌中での代謝 畑土壌砂壌土好気条件 供試化合物：[G-14C]-イミノクタジンアルベシル酸塩10ppm 土壌混和 暗条件 12カ月間 バテル研究所 水田土壌砂壌土嫌気条件 供試化合物：[G-14C]-イミノクタジンアルベシル酸塩10.6ppm 土壌混和 暗条件 6カ月間 バテル研究所 代謝4 土壌吸着・脱着 土壌 供試化合物：[G-14C]-イミノクタジンアルベシル酸塩土/水系 0.3, 0.9, 1.5, 3ppm バテル研究所 代謝5 加水分解 水中 供試化合物：[G-14C]-イミノクタジンアルベシル酸塩pH4, pH7, pH9 緩衝液中、50℃での分解性 バテル研究所 代謝6 光分解 水中 供試化合物：[G-14C]-イミノクタジンアルベシル酸塩3ppm 25℃人工光での分解性pH7 殺菌緩衝液、pH7 殺菌緩衝液+0.3%アセトン、湖水、脱イオン蒸留水 バテル研究所 代謝7 後作物 小麦大豆 供試化合物：[G-14C]-イミノクタジンアルベシル酸塩84g/10a 相当7.62cm深さまでの平均濃度：小麦で1.28ppm大豆で0.865ppm バテル研究所 代謝8 大動物の残留性 乳牛 イミノクタジンアルベシル酸塩40mg/日200mg/日28日間連続経口投与 ハンティンドン リサーチセンター Ⅱ．イミノクタジン酢酸塩 <毒性試験一覧表> 資料No. 試験の種類・期間 供試生物 試験機関 1 急性毒性14日間観察 ラット 東海大学医療技術短期大学 1 急性毒性14日間観察 マウス 東海大学医療技術短期大学 2 25%液剤急性毒性14日間観察 ラット （財）畜産生物科学安全研究所 2 25%液剤急性毒性14日間観察 マウス （財）畜産生物科学安全研究所 3 25%液剤急性毒性14日間観察 ラット トキシコールラボラトリーズ 4 亜急性毒性3カ月 ラット 熊本大学医学部 4 亜急性毒性3カ月 マウス 熊本大学医学部 5 亜急性毒性13週間 イヌ ヘーゼルトンラボラトリーズ 6 亜急性毒性13週間 イヌ ヘーゼルトンラボラトリーズ 7 亜急性毒性13週間 イヌ ヘーゼルトンラボラトリーズ 8 慢性毒性及び発がん性24カ月間 ラット （財）残留農薬研究所 9 慢性毒性及び発がん性24カ月間 マウス （財）残留農薬研究所 10 慢性毒性52週間 イヌ ヘーゼルトンラボラトリーズ 11 繁殖性に及ぼす影響P1F1世代32週間F2世代13週間 ラット （財）残留農薬研究所 12 催奇形性妊娠期間20日間 ラット （財）残留農薬研究所 13 催奇形性妊娠期間29日間 ウサギ ハンチンドン リサーチセンター 14 催奇形性妊娠期間29日間 ウサギ ハンチンドン リサーチセンター 15 変異原性 サルモネラ菌大腸菌 スタンフォード研究所 16 変異原性 サルモネラ菌大腸菌 （財）残留農薬研究所 17 変異原性 培養細胞（CHO） （財）残留農薬研究所 18 変異原性 培養細胞（CHL） （財）化学品検査協会 15 変異原性 枯草菌 （財）残留農薬研究所 19 小核試験 マウス （財）残留農薬研究所 20 優性致死 ラット ヘーゼルトン ラボラトリーズ 21 優性致死 ラット インパレスク リサーチインタナショナル 資料No. 試験の種類・期間 供試生物 試験機関 22 生体の機能に及ぼす影響 呼吸・循環器 ウサギ （財）畜産生物科学安全研究所 23 イヌ 筑波大学 24 中枢神経 一般症状 マウス （株）実医研 鎮痛作用（酢？ライジング） マウス 睡眠時間 マウス 最大電撃痙攣 マウス 呼吸・循環器 ウサギ 神経筋標本（横隔神経-横隔筋） ラット 前頸骨筋収縮 ウサギ 消化器 小腸輸送能 ラット 胃液分泌 ラット 血液 溶血 ウサギ 血液凝固 泌尿器 腎臓（PSP排泄） ラット 代謝機能 肝臓（ICG排泄） ラット <代謝分解試験一覧表> 資料No. 試験の種類 供試動植物等 試験項目・試験方法等 試験機関 代謝1 動物体内における代謝 ラット（雄） 経口,30mg/Kg・1回経口,3mg/Kg・1回静脈内,3mg/Kg・1回腹腔内,15mg/Kg・1回腹腔内,10mg/Kg・4回 残留農薬研究所 代謝1 植物における代謝 イヌリンゴ（葉・果実） 500ppm又は1000ppm塗布 残留農薬研究所 代謝1 土壌中の運命 畑土壌（沖積土）（火山灰土） 5ppm濃度で施用畑及び湛水の二つの条件 残留農薬研究所 代謝1 土壌残留物の植物体中への移行 畑土壌（沖積土）（火山灰土） 5ppm濃度で施用した土壌でのダイズ及び稲への移行 残留農薬研究所 （別添2）食品規格（案） イミノクタジン 食品規格案基準値案ppm 参考基準値 登録保留基準値ppm 米 0.05 0.05 小麦 0.1 0.1 大麦 0.02 0.02 ライ麦 0.02 0.02 上記以外の穀類 0.02 0.02 大豆 0.03 0.03 小豆類（含インゲン、ササゲ、レンズ） 0.05 0.05 ばれいしょ 0.02 0.02 やまいも（長いも） 0.02 0.02 てんさい 0.2 0.2 キャベツ（含芽キャベツ） 0.03 0.03 レタス（含チシャ、サラダナ） 0.1 0.1 たまねぎ 0.1 0.1 ねぎ（含リーキ） 0.1 0.1 にんにく 0.1 0.1 アスパラガス 0.1 0.1 わけぎ 0.1 0.1 にんじん 0.05 0.05 トマト 0.3 0.3 なす 0.3 0.3 きゅうり（含ガーキン） 0.3 0.3 かぼちゃ（含スカッシュ） 0.3 0.3 スイカ（果実） 0.2 0.2 メロン類（果実） 0.2 0.2 みかん 0.2 0.2 なつみかんの果実全体 1 1 レモン 1 1 オレンジ（含ネーブルオレンジ） 1 1 グレープフルーツ 1 1 ライム 1 1 上記以外のかんきつ類果実 1 1 りんご 0.3 0.3 日本なし 0.5 0.5 西洋なし 0.5 0.5 びわ 0.2 0.2 もも 0.2 0.2 うめ 0.5 0.5 おうとう 2 2 いちご 0.5 0.5 ぶどう 0.5 0.5 かき 0.3 0.3 キウィー 0.2 0.2 くり 0.1 0.1 茶 1 1 一覧へ戻る